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崇祯四年(1631年)，孙承宗修筑大凌河城，秦翼明领一万人进行保护，修成后率兵回。
崇祯七年(1634年)，流贼打下河南，朝廷任命秦翼明为总兵官，让他率领军队前去讨伐。
次年，总兵邓王己死后，因为他的部下都是四川人，朝廷就下令让秦翼明率领他们，在青崖河、吴家堰、袁家坪连连打败贼兵，扼住了贼兵通往郧西的道路。
但秦翼明的性情慌张、胆子不大，部下的将领连连失败，他却不如实向上汇报，因此被免去了都督军衔，贬官二级，继续剿贼。
后来他跟从卢象升在谷城追逐贼兵。贼兵逃往均州，秦翼明在清石铺打败了他们。
贼兵进入了山地自卫，秦翼明又打败了他们。接着又在界山、三道河、花园沟连连破贼，捉住黑煞神、飞山虎两位贼军将领。
贼兵出没在郧阳、襄阳一带，巡抚郧阳的苗胙土派遣使者去招降贼寇时，秦翼明赞成此事，结果上当受骗了，贼兵最终没有投降。
秦翼明、苗胙土都受到弹劾。后来贼兵进犯襄阳，翼明连续作战获取战果，屯兵庙滩，用来扼守汉江的浅水处。
只是罗汝才、刘国能却从深水处渡了过去，接着就在蕲春、黄冈一带大肆骚扰。
崇祯皇帝于是罢了苗胙土的官，并严厉批评了秦翼明，不久秦翼明又被弹劾，解除了官职。
逆战反王
崇祯七年(1634年)，张献忠攻陷川东重镇夔州(今重庆市奉节县)，秦良玉率军赶到，张献忠不战而走。
秦良玉率军追击，与正好回川的儿子马祥麟前后夹击，打败张献忠，使之退走湖广。而后张献忠受朝廷招安。
崇祯十三年(1640年)，张献忠联合罗汝才再次造反。
罗汝才率兵攻打夔州。秦良玉率军前往，罗汝才不战而走。
秦良玉追至马家寨，大破罗汝才，斩首六百级，秦良玉又率军追击，先后在留马垭、谭家坪北山、仙寺岭大破敌兵。
将其首领东山虎斩杀，活捉副塌天，惠登相、王光恩投降。
并夺取了罗汝才的帅旗，罗汝才军逐渐走向衰落。
同年，杨嗣昌自请为督师入川剿贼。
杨嗣昌主张驱贼入川的战略，调离四川精锐入楚，四川巡抚邵捷春领二万老弱残兵守重庆。
所倚重的将领只有张令和秦良玉，但邵捷春不争山夺险，消极防守，让秦良玉在重庆附近三四十里处设防，派遣张令守黄泥洼。
秦良玉乃向已经辞官的绵州(今四川省绵阳市)知州陆逊之感叹，深刻指出这种布防的弊端，以与邵捷春一同战死为耻。
不久，邵捷春移营至大昌，监军万元吉也屯兵巫山，与秦良玉相互呼应。
十月，张献忠先后在观音岩、三黄岭大破官军，随后从上马渡过长江进军。
秦良玉与张令急率军于竹箘坪阻击，挫败了贼军的前锋。
但不久张令战死，秦良玉前去援救没有成功，辗转作战又失败了，部下的三万人几乎全部战死。
秦良玉于是单独求见邵捷春，建议调用自己二万溪峒的士兵用来击破贼军，自己愿出一半粮饷，其余一半需要官府支持。
但邵捷春与杨嗣昌不合，且仓库中没有现成的粮食，所以拒绝了。秦良玉就只好叹息而归。
当时摇天动、黄龙等十三家贼兵在四川横行。
有一个叫秦缵勋的人，是秦良玉的族人，给贼兵当了耳目，被捉拿后杀死狱卒逃跑了。
良玉抓获了他，把他交给了官府，他的手下也没有一个逃脱。
遗憾终老
崇祯十六年(1643年)，张献忠攻陷武昌，处死楚王朱华奎，率兵再次进犯四川。
秦良玉上呈全四川形势给巡抚陈士奇，建议派兵守十三個关隘。
但陈士奇不用，秦良玉又找巡按刘之勃，刘之勃同意秦良玉的计策，但是却无兵可派。
崇祯十七年(1644年)，张献忠领大军长驱直入，再次进犯夔州，秦良玉率军前往救援，但寡不敌众，被击溃。
张献忠攻下成都后，秦良玉对部下说:
“我兄弟二人都战死沙场，我一个妇人，受国恩二十年。到现在这种地步，也敢与贼势不两立!“
于是秦良玉分兵守卫石砫境，张献忠到处招降四川土司，却不敢来石砫。
隆武二年(清顺治三年，1646年)，远在福建的隆武帝朱聿键派使节专程赴石柱，加封秦良玉太保兼太子太保衔，封忠贞侯(钱海岳《南明史》为忠州侯)。
同时近在西南的永历帝朱由榔加封秦良玉太子太傅，任以四川招讨使，仍以镇东将军督兵平定川中诸贼。
清顺治五年(1648年)，秦良玉去世。
崇祯十七年，张献忠攻陷四川，于成都称帝后派人招降四川各土司。
秦良玉军事力量弱小，有建议投降的，有建议转移的，但秦良玉不肯投降反王张献忠。
作《固守石砫檄文》，誓与石砫共存亡。于是秦良玉分兵守卫各处险要，张献忠之前与秦良